Jeden z najwybitniejszych współczesnych pisarzy rosyjskich. Studiował romanistykę i germanistykę w Moskiewskim Instytucie Pedagogicznym. Po ukończeniu nauki imał się różnych zawodów (był m.in. dziennikarzem i nauczycielem), zanim w 1993 r. opublikował w piśmie „Znamia” swoje pierwsze opowiadanie. W tym samym roku ukazała się jego debiutancka powieść – „Wsiech ożydajet odna nocz”. Następna powieść, „Wziatije Izmaiła” (2000), została uhonorowana Rosyjską Nagrodą Bookera, a kolejna – „Włos Wenery” (2005, wyd. pol. 2008) – nagrodą Nacjonalnyj Bestseller. Jego największym dotychczasowym sukcesem okazała się powieść z 2010 r. „Nie dochodzą tylko listy nienapisane”, która odniosła podwójne zwycięstwo w konkursie Bolszaja Kniga, wygrywając w głosowaniu zarówno jury, jak i czytelników.
Od 1995 r. Szyszkin mieszka w Zurychu. Pisze także w języku niemieckim. W semestrze jesiennym 2009 r. wykładał na Washington and Lee University w stanie Wirginia.
W 2013 r. odmówił reprezentowania Rosji na Międzynarodowych Targach Książki w USA «BookExpo Ameryki 2013» z powodów politycznych („Frankfurter Rundschau” donosi, że w liście otwartym do Federalnej Agencji ds. Druku i Komunikacji Masowej oświadczył, że rezygnuje z uczestnictwa w nowojorskich targach książki, gdyż wstyd mu za swój kraj...).
Proza Szyszkina odznacza się prostym językiem i nowoczesną formą, ale pod względem treści nawiązuje do najlepszych tradycji literatury rosyjskiej i europejskiej. Krytycy widzą w nim spadkobiercę Czechowa, Bunina, Nabokova, a także Joyce’a, wskazują na bogactwo słowa, muzykalność i elastyczność frazy. Sam pisarz, spytany w wywiadzie o swojego literackiego mistrza, wskazał na Aleksandra Goldsteina. Przyznaje się też do fascynacji twórczością filmowca Andrieja Tarkowskiego i kompozytora Alfreda Schnittke.